一、概述[1]

视网膜色素变性（RP）是一种隐性或显性遗传性眼病。表现为自幼暗适应能力低下，夜间看不清走路（夜盲），随着年龄增长，夜盲症状加重，视野（看东西的范围）逐渐缩小，直至发展到管状（见模拟图像）视野。绝大多数患者在50岁前后双眼全盲。

目前已知RP是由超过40个不同孤立基因和50多个不同的基因分子缺损造成的视网膜营养不良和视网膜色素上皮细胞（RPE）营养不良。RP能通过所有类型的遗传：大约20%的RP（ADRP）是常染色体显性遗传，20%是常染色体隐性遗传（ARRP），和10%是X连锁(XLRP)遗传，而其余的50%没有发现任何已知的亲属影响。此外，RP是最常见的孤立的病例，但它可以与全身性疾病关联。最常见的有Usher综合征：听力损失（30%的患者）加视网膜色素变性。其他系统状况也表现出相同的RP视网膜改变。

RP是一个误称，因为实际上并不存在视网膜炎症反应，其特征在于特定的蛋白质/基因缺陷。这一特性对预后判断的重要性日益增加，可能会让临床医生使用基因靶向治疗。

视网膜提供类似于相机里胶卷样的作用。光经透镜聚焦投射到感光胶片的上面，构成一幅图像。以类似的方式，光线进入你的眼睛聚焦于眼睛后面的感光组织，该感光组织就是视网膜。视网膜主要由两个层次组成，薄的一层称为色素上皮层，比较厚的一层，由许多层细胞构成，称为神经视网膜。在这一特定的神经视网膜层包含数以百万计的细胞称为感光细胞，这些细胞能够应答光线。几百万视锥细胞集中在视网膜的中央部分，允许我们看到精致的细节和色彩。从视网膜的中央部分大约有1亿2千万个细胞，其中大部分是视杆细胞。视杆细胞使我们能够感受暗光提供视线以外的周边视觉。

二、病理生理学[2]

RP通常被认为是一个杆锥细胞营养不良的遗传缺陷引起的细胞死亡（凋亡），主要是在杆光感受器；不常见的遗传缺陷，影响RPE及感光细胞。RP有显着的表型变异，有许多不同的基因，导致RP的诊断，与具有相同的基因突变的患者可以出现非常不同的视网膜病变。

视锥细胞营养不良。视锥细胞营养不良示范典型的中央黄斑萎缩在这种情况下发现的。

RP病理组织学变化已经有据可查。最近，特定的组织学变化与某些相关基因的突变已有报道。最后仍然是感光细胞凋亡。光感受器中发现的第一个组织学变化是杆外段缩短。外段逐渐缩短，随后杆光感受器丧失。这种改变视网膜中周部最为明显。这些视网膜区域反映在外核层减少核的细胞凋亡。在许多情况下，退化往往处于劣势造成视网膜恶化，从而表明曝光的作用。

RP的最后共同通路是典型的杆光感受器，导致视力丧失和死亡。当杆最密集的中周边视网膜发现，该区细胞丢失往往导致外周视力丧失和夜间视力丧失。一种基因突变如何导致缓慢渐进的杆光感受器的死亡可以通过许多途径发生。

锥感光细胞以类似的方式死亡，发生在与杆细胞凋亡的外节缩短后的细胞损失。可以发生在各种形式的RP的早期或晚期。

三、流行病学[2]

美国典型的RP的患病率约为1/。遗传基因携带者约为1/。最高的RP的发生频率在纳瓦霍印第安人为1／。RP全球流行约在1／。瑞士的RP的发生频率低达1／。

四、临床表现

1．性别与年龄

通常无性别差异存在。X连锁RP是只在男性表达；因此受到影响，显得男性略多于女性。发病年龄：RP通常可在年轻时发现，但从婴儿到30至50岁均有报道。

2．病史与症状

RP典型的症状包括：

（1）夜盲症，患者可能会报告在夜间或黑暗的地方看东西和行走困难，如走在昏暗灯光的房间（电影院），黄昏时光、低光照或在有雾的条件下较难适应。从亮到暗的环境也比常人需要耗费较长时间。

（2）视野缩小：视野变窄，可以看到正前方景物，但略偏左右的视野就无法看见，看不清侧面或上下方的东西，通常被称为隧道视野(图15-4)，这意味着视杆细胞和一些外部的视锥细胞已经受损。外周视力丧失通常是无症状的；然而，患者可能会报告撞到家具或门框或运动（例如，网球，篮球）困难。视力丧失的进展是无痛而缓慢的。

（3）闪光幻觉：许多RP患者报告看到闪光（闪光幻觉）闪烁的灯光类似于眼科偏头痛症状。

（4）用药史：必须排除吩噻嗪/毒性。

（5）RP何时发病？没有一成不变的规律，但绝大多数患者在10-30岁之间出现症状。

有一些RP病人最先丧失中心视力，最早的表现是难以阅读印刷品或进行细致的工作。所有的RP患者症状都是渐进的，但它恶化的速度因人而异。在许多类型的RP中，强光眩光是一个日益严重的问题，虽然其中有些人在发展到严重阶段以前不会感受到强光眩光。

图15-4患者的隧道视野，左侧示只看到两个人头，周围一片黑暗；中间示正常人视野，右侧示患者看到的风景范围

3．主客观检查

（1）视力：Snellen视力可从20／20至光感，通常疾病晚期视力很差。

（2）瞳孔：瞳孔反应不正常或瞳孔传入缺陷。

（3）高达50%的成年患者RP有后囊下白内障。

（4）眼底：在疾病早期视网膜可以不受影响。进展期眼底典型的主要表现：中周边有骨针样视网膜色素沉着，视神经蜡黄或苍白，视网膜中周部的RPE萎缩，视网膜小动脉窄细。玻璃体细胞的存在是常见的。可能有中心凹光反射消失或异常的玻璃体视网膜界面。

图15-5中期视网膜色素变性患者眼底，骨针状色素沉积伴周边视网膜萎缩，黄斑区色素存积，网膜血管窄细。

（5）患者可能出现快速和可逆的视力丧失，或黄斑囊样水肿。

（6）白点状视网膜炎，RP的一个变种，周边视网膜色素增加。

（7）锥杆视网膜退化与中央黄斑色素变化。

（8）系统评价：体格检查有助于排除许多综合征的症状，RP：Usher综合征有RP加听力损失。还有Waardenburg综合征、Alport综合征和Refsum病，它们都有自己的全身表现。卡恩斯Sayre综合征包括外眼肌麻痹，上睑下垂，心脏传导阻滞，和色素性视网膜病[2-3]。

Usher综合征；听力障碍，同时具有典型的视网膜色素变性的眼底改变

4．有助于诊断的其他检查

（1）影像学研究：虽然荧光素眼底血管造影和OCT无助于RP诊断，但能证实是否有黄斑囊样水肿。

（2）视网膜电图是RP最关键的诊断测试，因为它提供了一个客观的测量杆和视锥的功能，在视网膜光感受器功能障碍，甚至轻度敏感。在RP的全视野视网膜电图通常表明杆和视锥信号明显减少，虽然杆损失通常占主导地位。A和B波是由于疾病的原发部位，缘于光感受器或RPE减少。ERG通常有早期异常。严重的和选择性的损失锥功能发生不同程度的杆异常。在眼底白点状病例，ERG记录有无杆功能；3-4小时后暗适应ERG的发现，可能是正常的。先天性静止性夜盲显示视网膜电图负波形。

（3）视野：Goldmann视野更容易检测到渐进的视野变化。RP早期出现中周边盲点。这些视野缺损可以连接在一起形成一个环形暗点。患者视野继续发展收缩，少数患者甚至中心视力完好，但周边视野小于20°。

颜色测试：温和的蓝黄色轴的颜色缺陷是常见的，虽然大多数RP患者没有临床抱怨的颜色感知的主要困难。

（4）暗适应：RP患者的对比敏感度往往减少。眼底白点状患者暗适应较差，但经过3-4小时的适应可能有正常的结果。

（5）基因分型：因为所谓的RP或相关色素视网膜病变亚型的品种繁多，诊断明确的测试是确定特定的缺陷。基因分型对治疗特定目标基因亚型将变得更加有用。此外，识别基因可能影响其预后和有助于提供遗传咨询。尽管医疗保险不会支付基因检测；然而，这些测试的成本在继续下降。

（6）组织学发现：由于RP患者一般健康良好和疾病的慢性性质，随着RPE增生性改变，可以观察到视网膜感觉层的非特异性萎缩。RP实验模型动物的研究显示，有某些类型的细胞凋亡；在其他情况下，还观察到杆的外段异常。

五、RP的遗传方式[4-5]

RP有三种遗传方式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。

图15-1视网膜色素变性常染色体显性遗传（单亲受累）

图15-2视网膜色素变性常染色体隐性遗传（双亲都是携带者）

图15-3视网膜色素变性X连锁隐性遗传

常染色体显性遗传模式，RP遗传给同一个家庭中的男性和女性。发生RP的遗传概率是50%；常染色体隐性遗传，通常上一代没有患RP的病史，但是有遗传基因携带者，如果男女双方都是遗传基因携带者，则第二代子女中有25%的机会罹患RP；X连锁遗传是家庭中第二代只有男性患该病，而女性成员一般不发病，但是有遗传基因携带者，有些遗传基因携带者会患上轻症RP。例如，一位男性是X连锁RP，他的儿子将不会患上RP，但他所有的女儿全都会成为RP遗传基因携带者，这些女子的子女，儿子中50%患上RP，而女儿中50%将成为RP遗传基因携带者。这种遗传模式，在一个家庭中有时是很难确定的，因为这个家庭可能有几代人没有儿子，作为有缺陷的基因可以通过下一行的女性携带者，然后突然影响男性的孩子。

在美国，约30%的常染色体显性遗传RP患者的视紫红质基因突变引起的，约15%的病例是从一个单一的点突变。这种单一的氨基酸改变的蛋白视紫红质导致感光细胞死亡。

RP（ADRP）的常染色体显性遗传形式通常是RP的发病年龄较晚的最温和的形式。ADRP基因突变可引起至少12种不同的基因，而RP的常染色体隐性遗传形式可以通过在超过22个不同的基因变化引发。连锁RP往往出现早期，只在2个已知的基因突变引起的，由RPGR基因突变引起的75%例（RPGR）基因。

六、医疗保健[6-7]

RP的治疗很有限，最重要的是帮助患者最大限度地发挥他们的视觉与屈光功能和低视力的利用。很多设备都可以帮助患者克服夜间视力困难。患者应该每年检查，包括每年视力和视野测试和每5年作一次ERG评估。检查结果的变化可以帮助指导他们的活动和预后。通常变化是缓慢的。此外，定期检查可以确保患者有适当的社会和法律援助。最后，作为新的治疗方法的出现，常规评价可以使患者对新治疗方法的临床试验知情。

1．维生素A、β-胡萝卜素

理论上抗氧化剂可以对RP患者的治疗有用，但实际上没有找到确切的证据。前瞻性的证据补充维生素的青睐而存在。最近的流行病学研究表明，综合性非常高的每日剂量的维生素A棕榈酸酯（1U／D）以每年大约2%的速度延缓RP的进展。影响是温和的；治疗中必须对大剂量维生素A慢性长期副作用的不确定性风险保持警惕。有必要每年检查肝酶和维生素A水平。建议β-胡萝卜素剂量为2IU／d。

2．二十二碳六烯酸（DHA）

DHA是一种ω-3多不饱和脂肪酸和抗氧化剂。研究表明ERG振幅与患者红细胞的DHA浓度相关。其他的研究报道患者较高水平的DHA，使ERG改变的趋势较少。ω-3脂肪酸的营养摄入会影响视力下降率（见饮食），虽然DHA效益进一步的临床验证仍属必要。

3．乙酰唑胺

黄斑水肿导致晚期RP患者视力减退。口服乙酰唑胺对视觉功能的改进最令人鼓舞。研究表明，口服乙酰唑胺能改进那些RP合并黄斑水肿患者的视力[8]。局部乙酰唑胺能否有效尚无临床证据。药物的不良作用包括疲劳、肾结石、食欲不振、手发麻、贫血，可能会限制它的使用。对于黄斑水肿使用糖皮质激素可能有用，但一直没有得到很好的研究。

钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂，如常用于心脏病钙通道阻滞剂的地尔硫卓，药物已在一些动物模型显示有一些益处，临床上还没有对RP患者使用的钙通道阻滞剂

4．叶黄素／玉米黄质

叶黄素和玉米黄质是黄斑色素，体内不能制造而是全靠摄入饮食提供。叶黄素能保护黄斑免受氧化损伤，口服补充已被证明能增加黄斑色素。美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验中，年龄相关性眼病研究（AREDSII），开始测试叶黄素和玉米黄质能有效减缓年龄相关性黄斑变性。但并未证明其有防止锥感光细胞死亡的能力。推荐剂量为20mg／d。

5．丙戊醯酸（Valproicacid）[8]：

口服丙戊醯酸的好处已在临床试验中得到验证，大规模的临床验证尚在进行中。英国眼科杂志报道，丙戊醯酸对视网膜色素变性患者有良好的治疗作用。丙戊醯酸是一种强有力的组织蛋白脱乙醯基酶的抑制剂，其炎症应答反应系通过小神经胶质细胞的凋亡予以完成。此外，它还有下调补体蛋白和增加各种神经因子水平的功能。回顾性临床研究包括13只眼的视网膜色素变性患者治疗前后平均4个月的对照检查。患者平均年龄36岁（16-56）。其中9只眼视野扩大，有统计学意义（P0.02）。2只眼缩小，2只眼无改变。停药后视野无改变。13只眼治疗前后平均视力从20／47进步到20／32，治疗学上有统计学意义（P0.02）。停药后视力未见减退。作者认为，为确认丙戊醯酸的治疗效果，有必要扩大临床验证案例的样本以及药物的安全性及其不良作用。

6．一些药物对RP的潜在性不良影响

已有报道用于治疗痤疮的异维甲酸，会恶化夜视、ERG反应和暗适应。鉴于药物对RP患者的安全性尚不清楚，许多医师不主张使用异维甲酸治疗RP；治疗勃起功能障碍的药物西地那非（伟哥），已经引起可逆性视网膜电图和视觉的变化。西地那非是一种PDE5和PDE6抑制剂，所以，不适合用于治疗PDE6基因突变引起的常染色体隐性遗传RP，包括PDE6B突变基因携带者。某些用西地那非治疗RP的患者，感受蓝色闪光，表明药物是活跃在视网膜的生理水平。

维生素E：有报道显示，高剂量的维生素E（U／D）可能对RP患者有害，但目前已有推荐更高剂量为IU／D。

其他药物：虽然0mg／d抗坏血酸的剂量已被推荐，没有证据表明抗坏血酸对RP有帮助。虽然一些医生推荐越橘（bilberry）80mg／d剂量作为替代药品，但没有对照研究证明它对RP患者的确切疗效。有些患者有抗视网膜抗体，曾有人用免疫抑制剂（包括皮质激素）获得成功。

7．手术

（1）白内障手术对后期RP患者往往是有益的。bastek等人研究了30例RP；其中的83%白内障术后视力提高2行围手术期使用糖皮质激素治疗能预防术后黄斑囊样水肿。教育病人白内障手术的合理期望是必不可少的[9]。

（2）移植视网膜假体[10-11]

FDA批准用于成人RP第一个视网膜植入物，即视网膜假体或光转换芯片放在视网膜的表面已被研究了好几年，植入物包括一个小摄像机，安装在眼镜的发射机，视频处理单元（VPU），和一个植入视网膜假体（人工视网膜）。VPU变换图像从摄像机到无线传输至视网膜假体的电子数据。约三分之二的病人没有产生相关的不良事件；然而，超过三分之一的患者共有23个严重不良事件，包括结膜糜烂，裂开，视网膜脱离，炎症，和低眼压。虽然这种装置不能够恢复成年人患者的视力，但它取代退化细胞在视网膜的功能，可以通过提高他们的感知图像和运动能力来提高病人的基本活动表现。视网膜神经节细胞层可以受到刺激，植入物在动物模型中具有长期的稳定性。

（3）基因治疗

基因治疗正在调查中，以期利用DNA载体更换有缺陷的蛋白质（例如，腺病毒，慢病毒）。使用腺相关病毒（AAV）基因治疗对狗先天性黑蒙提供缺少的蛋白质获得成功（LCA）。治疗后RPE65突变的狗有20%的RPE细胞表达功能性蛋白，从而使狗看到。对Leber先天性黑蒙的小鼠模型治疗也有效。

基因治疗目前在LCA的人体临床试验已获可喜成果。事实上，8个试验和RPE65突变基因治疗是开放的，相关细节可在ClinicalTrials.gov网站查找。现在还不清楚通过适当的基因位点调节能否逆转RP。

8．咨询

RP与几种全身性疾病相关。对大多数患者的早期症状的严重程度，建议向内科医生咨询；低视力专家可为低视力和视野很小的患者提供放大器件；向耳科医生咨询Usher综合征患者的听力治疗意见；向遗传学家咨询几种RP的基因型和遗传方式，有助于改善患者的妊娠、职业选择和药物治疗。此外，在适当的时候应向患者提供心理咨询。

9．饮食起居

许多医生推荐均衡的饮食，充足的绿色叶状蔬菜。接受维生素A棕榈酸酯的病人，一个富含ω-3脂肪酸的饮食可以减缓视力下降率。

应激曝光，产生自由基和降低眼睛的再生能力，对营养不良性视网膜有害，然而没有找到流行病学的证据。一种特定形式的RP，视紫红质pro23his突变，已被证明增加曝光会对视网膜损伤。推荐使用吸收紫外线的镜片，尤其对RP的视紫红质基因突变和视锥细胞变性的患者有益。

10．用药综述[12-15]

药物治疗的目标是降低发病率和预防并发症。除了下面列出的药物，叶黄素对人类疾病的疗效是不确定的，尽管叶黄素可能延缓视网膜变性。剂量为20mg/d。虽然一些医生推荐越橘80mg/d的剂量作为替代药物，并但没有对照的研究证实其对RP治疗有效

脂溶性维生素：可能会延迟视网膜色素变性。

维生素A：理论上应用抗氧化剂治疗RP可能有益，但实际应用没有证据支持在补充维生素A能阻止疾病进展：每日剂量的维生素A棕榈酸酯（1U／D）患者，仍以每年大约2%的速度缓慢进展。使用这种治疗，必须权衡风险，年度检查慢性肝酶和维生素水平是必要的。

而维生素A存在于动物中（例如，鱼油，肝），β-胡萝卜素主要存在绿色蔬菜中。β-胡萝卜素约有六分之一的维生素A和生物利用度是通过肠粘膜双氧化酶裂解，将2NADPH还原为视黄醇或维生素A，因为身体产生β-胡萝卜素和维生素的能力有限，它是无毒的。

维生素E：高剂量维生素E剂量为IU／D。

抗坏血酸（维生素C）：虽然推荐0mg/d的剂量，没有证据表明抗坏血酸对RP有效。

钙通道阻滞剂硫氮卓酮：实验治疗表明，硫氮卓酮能使RD突变小鼠视网膜变性下降。人RP同源基因突变约为4%。当前尚无RP病人使用地尔硫卓的报道。

七、预后[16]

一个对45岁以上RP患者多中心的人口研究发现，52%至少一眼有20／40或更好的视力，25%有20／或更糟糕的视力，0.5%例无光感。

八、病人教育

帮助他们开车或职业康复作出明智的决定；视野缺损的患者教育；家系和基因分型有助于遗传咨询；患者应了解视觉退化进程，通常发生在30-40岁，进展缓慢，不同类型的RP表现各异。对Usher综合征应该理解他们听力损失的过程，因为3种类型的Usher综合征听力有不同的预后。

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