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氯喹的不良反应

经典抗疟药物氯喹的不良反应口诀：“头痛耳鸣胃肠道，长期蓄积心眼血”。磷酸氯喹半衰期长，长时间使用容易药物积蓄。研究数据显示，氯喹的血浆半衰期最长可达10.7天[1]。新型冠状病毒肺炎的治疗方案中，使用磷酸氯喹剂量大、疗程长，可能会有较严重的不良反应。在一项志愿者仅为4人[2]及一项哥伦比亚58例入组者的研究中发现口服氯喹的血液蓄积情况较为严重（见附表）[3]。

附表口服氯喹后不同时间血药浓度（μg/L）

注：mg磷酸氯喹包含mg氯喹。

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心脏毒性

尽管在过去的60年中，氯喹被大量使用，但在17项氯喹研究中，只有名参与者接受了心电图调查[4]。当使用抗疟疾推荐剂量时，并未出现心血管原因引起的死亡或晕厥的报告，也没有捕获心律失常的心电图记录，但高剂量使用，使用时间比治疗疟疾疗程长，可能会出现心脏毒性致死情况。《柳叶刀》早在年就指出，氯喹过量可引起严重心脏毒性[5]。氯喹的心脏毒性与血药浓度有关：≥20mg/（kg·d）即可引起毒性反应，≥30mg/（kg·d）可以致死，主要临床表现为心脏传导障碍，常导致晕厥[6]。年国外报道长期应用抗疟药导致心脏毒性者56例，包括2例因顽固性心力衰竭被迫进行心脏移植，15例死亡；这些心脏毒性大部分由氯喹引起，而且常因患者的其他因素延迟诊治[7]。氯喹常用剂量诱发的心脏毒性虽然罕见，但按照高剂量服用（资料多来源于红斑狼疮），后果十分严重。

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眼部病变

国内数据库中有多篇关于氯喹引起的眼部病变，例如：停药半年，仍因氯喹蓄积引起长期毒性，导致中毒性视网膜病变[8]、眼底黄斑损害[9]、中毒性视网膜病变[10]，这些眼部损害都可能是氯喹蓄积引起的。氯喹所致的视网膜病变预后不良，早期停药可改善，继续用药则恶化，可导致视力进行性减退[11]。有关人和动物视网膜组织学研究发现，氯喹可以导致神经节细胞、光感受器细胞及色素上皮细胞损伤，推测可能与氯喹抑制溶酶体磷脂酶和蛋白质合成有关[8]。

在加拿大的一项研究，两例患者中与视网膜毒性相关的累积剂量分别为g、g氯喹[12]，且风险持续时间长，说明个体差异大。福建厦门大学附属眼科中心的研究表明，氯喹显著促进小鼠视网膜细胞凋亡，与空气暴露时间（睁眼）有关[13]。依据已有的研究，氯喹对眼部的不良反应非常明确，而且与蓄积剂量有关，短期内除了活体检测外难以肉眼观测。斯洛文尼亚的一项研究表明，毒性风险取决于用药时间和每日剂量[14]，支持了美国眼科协会（AAO）的观点[15]，而AAO的指南指出，高于2.3mg/kg的氯喹能显著增加毒性，并且有确切的临床证据支持[16]。

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氯喹与洛匹那韦/利托那韦的相互作用

氯喹主要经肝脏代谢，经肾脏排泄。研究显示其主要通过肝药酶CYP2C8，CYP3A4和CYP2D6进行代谢转化[17]。利托那韦可抑制CYP2C8，CYP3A4和CYP2D6，导致氯喹浓度升高，但由于缺乏两药的联用数据，暂没有可靠的剂量调整建议。而且，两药联用也可能增加氯喹的心脏毒性。因此，不建议同时使用氯喹和利托那韦，如果逼不得已联用，必须注意严密监测。

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总结和建议

在新型冠状病毒肺炎的治疗中，很多药物老药新用，发挥了一些作用，但需十分警惕这些药物的副作用和药物相互作用。对磷酸氯喹的使用，我们建议：

使用磷酸氯喹治疗新冠肺炎时需密切检测心电图变化，如果出现传导障碍或晕厥症状，应立即停药。对于有心脏病基础、肝肾功能不全者，应该谨慎使用。低体重患者可减少剂量。作者已经使用磷酸氯喹（剂量0.5g/d，疗程7天）治疗32例新型冠状病毒肺炎（普通型），没有发现严重不良反应。

尽量避免磷酸氯喹与洛匹那韦/利托那韦联用。

停药半年内加强眼科随访。

参考文献（向下滑动可浏览全部）

[1]H?GLUNDR,MOUSSAVIY,RUENGWEERAYUTR,etal.Populationpharmacokineticsofathree-daychloroquinetreatmentinpatientswithPlasmodiumvivaxinfectionontheThai-Myanmarborder[J].MalariaJournal,,15(1):.

[2]欧阳华学，康万民，付成平，等.高效液相色谱法测定人体血中氯喹含量[J].实用寄生虫病杂志，，8（4）：-.

[3]MESA-ECHEVERRYE,NIEBLES-BOLíVARM,TOBóN-CASTA?OA,etal.Chloroquine-PrimaquineTherapeuticEfficacy,Safety,andPlasmaLevelsinPatientswithUn