年默克中国论坛甲状腺糖尿病

年度峰会报道之糖尿病篇（下）

Temprosa教授

曾龙驿教授

Ceriello教授

DPP研究

Temprosa教授指出，尽管研究显示T2DM是一种可以被延缓及预防的疾病，全球1型糖尿病（T1DM）和T2DM的患病率仍在增加。这表明我们在糖尿病预防方面还有很多工作要做。

DPP研究便是一项探讨是否可以通过生活方式干预或药物来阻止或延缓高危人群发展至T2DM的研究，研究中所有高危人群都接受标准生活方式指导，分别给予强化生活方式干预或二甲双胍（mgbid）、安慰剂。结果表明，与安慰剂相比，二甲双胍和生活方式干预的高危人群体重显著更低，其中生活干预组人群在随访1年时体重降低7.2%；与安慰剂相比，生活方式干预组发展至糖尿病的年发生率降低58%，二甲双胍组发展至糖尿病的年发生率降低31%。

进一步分析还发现，生活方式干预在老龄人群（≥60岁）较年轻人群（25~44岁）更能降低糖尿病年发生率，二甲双胍则相反，对年轻人更有效；之前无妊娠期糖尿病（GDM）的患者，二甲双胍较安慰剂降低GDM风险14%，在有GDM史的患者中，降低GDM风险51%，提示二甲双胍可能对有GDM史的患者更有潜在获益。Temprosa教授表示，DPP研究为二甲双胍及生活方式干预延缓糖尿病高危人群发展至糖尿病提供了强有力的证据。

DPPOS研究

年DPP研究结束后，年糖尿病预防计划转归研究（DPPOS）开始。

在该研究中，所有参加过DPP研究的人群均接受群体生活方式训练，在此基础上进行分组，分别给予安慰剂、二甲双胍、强化生活方式干预。该研究于年取得中期试验结果，年结束。

DPPOS研究10年随访结果显示，在接受群体生活方式训练的人群中，强化生活方式干预显著降低糖尿病年发生率34%，在随访15年时降低27%，二甲双胍组患者则在随访10年和15年时均降低18%，提示，生活方式干预或二甲双胍治疗可以阻止或延迟糖尿病的发生长达15年之久。

研究还对患者的治疗及院外护理的10年总花费做了统计，并未发现组间差异。Temprosa教授表示，对糖尿病高危人群进行生活方式干预和二甲双胍治疗是减少糖尿病发生的有效措施，如果糖尿病并发症因此被避免或延迟，则是额外获益。

DPP/DPPOS研究的意义

DPP/DPPOS研究是目前研究生活方式干预和二甲双胍治疗对于有糖代谢紊乱表现的糖尿病前期人群效果最大、随访时间最长的随机研究，能够证明长期服用这种广泛使用的药物的获益和风险。

该研究对公共卫生工作也有重要指导意义，通过探讨和明确预防糖尿病的经济有效的办法，减少发病率和死亡率，有助糖尿病公共卫生问题的解决。DPP系列研究结果还帮助美国政府制定了很多相关计划和项目，包括糖尿病预防计划、国家糖尿病教育计划、医疗体系计划等，并推动了糖尿病干预指南的制定。

合并CVD的T2DM患者不可盲目降糖

大庆研究表明，心血管疾病（CVD）导致的死亡在糖尿病患者死亡原因中占比约50%。提示，糖尿病患者具有很高的CVD风险。另外，CVD和糖尿病往往并存。研究显示，发病年龄较早的T2DM患者CVD患病率高达11.1%；冠心病住院患者中，糖代谢异常总体比例高达76.9%。且荟萃分析表明，在糖尿病前期CVD风险就已经升高。强化降糖治疗是否可以在加强血糖控制的同时，减少CVD风险？曾龙驿教授表示事实并非如此。荟萃分析证实，与常规降糖治疗相比，强化降糖治疗组的患者心衰风险更高，风险的增加与体重有关。因此，不建议对合并CVD的T2DM患者盲目进行强化降糖治疗。

降糖能否降低CVD风险尚存在分歧

UKPDS33、VADT、ACCORD、ADVANCE研究均未发现降糖治疗的心血管获益。但有研究结果与此不同，如UKPDS34研究。该研究显示，二甲双胍降低CVD发生风险30%。EMPA-REG研究也显示恩格列净降低T2DM患者CVD死亡风险38%，LEADER研究显示利拉鲁肽降低CVD风险13%。除临床试验外，指南对降糖药物的心血管获益也存在分歧。年美国临床内分泌学家学会（AACE）指南认为二甲双胍具有动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）获益，但在年指南中认为二甲双胍对心脏的作用为中性。ADA则在年指南中坚持认为二甲双胍可减少CVD事件发生。曾教授表示，应理性看待这些矛盾，追根溯源，深入思考和分析。

糖尿病与大血管病变的共同机制

尽管LEADER、EMPA-REG和UKPDS34研究均显示降糖可带来CVD获益，但LEADER、EMPA-REG研究的患者均为合并CVD的T2DM患者，研究干预为在标准降糖治疗基础上加用研究药物，而UKPDS34研究的研究对象为新诊断的T2DM患者，研究干预为在饮食控制的基础上加用研究药物。曾教授表示，这提示二甲双胍可能既可以降糖，又可以独立发挥心血管保护作用。事实上，糖尿病和CVD在发病机制上存在共性，两种疾病通常都具有胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症，能量失衡是导致IR和高胰岛素血症的源头。

通过共同机制寻找对策

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是人体能量调节的感受器，在控制能量生成和消耗方面发挥重要作用。除了生理因素和体内激素外，药物如二甲双胍也可以激活AMPK，参与机体的能量调节。二甲双胍的CVD获益与降低血糖、改善IR有关，主要通过AMPK依赖途径和非AMPK依赖途径。AMPK依赖途径是指：在肝细胞中，二甲双胍通过线粒体复合体激活AMPK，抑制糖异生；在外周组织中，二甲双胍通过AMPK和转运载体-4（GLUT-4）作用于脂肪细胞和骨骼肌细胞，增加糖摄取，改善IR。非AMPK依赖途径是指：二甲双胍通过降低环化腺苷酸（cAMP）水平等途径抑制糖异生。基于证据，年中国二甲双胍临床应用专家共识指出，二甲双胍具有明确的心血管保护作用，可减少新诊断及已经发生心血管疾病的T2DM患者的CVD发生风险。曾教授最后透露，探索二甲双胍在糖尿病前期人群中CVD获益的GLINT研究目前正在开展中，期待结果的发布。

糖尿病并发症需要早期干预

DCCT/EDIC-1研究显示，对糖尿病患者并发症进行早期积极预防和治疗，可以改善并发症的发生发展；即使血糖已恢复正常，早期预防对减少并发症仍具有远期意义。此外，研究显示，对长病程患者进行强化治疗并未观察到血管并发症相关获益，ACCORD研究甚至显示了大血管并发症和全因死亡率的增加。Ceriello教授指出，ACCORD等研究中未能有效控制血糖的长病程患者，机体对高血糖环境已形成“不良记忆”，这一记忆增加了并发症发生风险。

糖尿病并发症的发病机制

了解并发症发生机制，有助对其进行预防和治疗。年一篇重要研究阐明了高血糖通过氧化应激通路导致血管损伤的机制。Ceriello教授团队进一步发现，除氧化应激通路外，高血糖还通过炎症因子、黏附因子、血管内皮生长因子等导致糖尿病并发症的发生。那么，代谢记忆和高血糖引发的多个通路激活之间是否有关联？Ceriello教授团队发现，在高血糖状态下激活的所有通路在血糖恢复正常后仍处于激活状况。可见，代谢记忆的损伤与高血糖的损伤是一样的。Ceriello教授总结，代谢记忆是指血糖恢复正常后，它对血管造成的应激损伤仍然存在。这种损伤进一步导致血管损伤，引发糖尿病并发症。Ceriello教授指出，羟苯磺酸钙在预防并发症方面具有积极作用。该药表现出有效的改善内皮功能障碍作用，关键机制就是影响氧化应激、炎症介质和血管内皮生长因子等通路。

羟苯磺酸钙治疗DR的临床数据

羟苯磺酸钙用于治疗早期DR的研究显示，糖尿病患者的后玻璃体渗透率（PVPR）较健康对照组显著增加，在给予羟苯磺酸钙治疗后，PVPR显著减轻，且羟苯磺酸钙对眼底状况的改善独立于血糖控制水平，也独立于合并使用的降压或降脂药物。对眼底病变较重的患者，研究显示，该药也有显著改善作用。微血管瘤的出现提示了糖尿病病情的进展，研究表明羟苯磺酸钙对减少糖尿病微血管瘤也有显著获益。

羟苯磺酸钙对DN的活性

Ceriello教授表示，肾病和眼底病变具有相似结构，具有一定的共同发病机制。研究显示，在眼底病变中激活的通路，在肾脏病变中也同样被激活。与安慰剂组相比，羟苯磺酸钙减少糖尿病患者的尿白蛋白排泄率。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是治疗DN的重要药物，羟苯磺酸钙是否具备与ACEI和ARB联用的基础？研究显示，ACEI联合使用羟苯磺酸钙较单独使用ACEI可进一步减少糖尿病患者的尿白蛋白排泄。Ceriello教授表示，不同的作用通路是两种药物联用的基础。（青木）

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