编者按：

人体实在很奇妙，存在许多"屏障"，起着“防范外敌入侵”等重要的生理作用，例如脑部的血-脑屏障，眼部的血-视网膜屏障等。治疗不同疾病时对待这些屏障的态度也不尽相同，如中枢神经系统疾病，我们希望药物顺利穿过血-脑屏障；然而，在进行眼科抗VEGF治疗时，我们希望药物只作用于病灶，而受阻于血-视网膜屏障，减少进入体循环，提高安全性。这时就不得不提到抗VEGF药物的“小分子”与“大分子”之争，以及其中的关键角色“Fc片段”。近期发表在《Science》子刊ScienceTranslationalMedicine的两篇关于大分子突破血脑屏障全新技术的研究论文1,2，或为我们带来启示。

被“打破”的血-脑屏障

血-脑屏障主要指在脑微血管系统里，脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障。它能选择性地阻止血液内大部分物质进入脑组织，使脑组织少受有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。

正是由于血-脑屏障的阻碍，许多高活性的药物无法递送到脑内，导致许多中枢神经系统疾病不能很好地救治。在药物研发领域，中枢靶向药物治疗中枢神经系统疾病（帕金森病、脑肿瘤和阿尔茨海默病等）一直是研究的热点和难点。

DenaliTherapeutics公司开发了一种新型技术——诱导抗体中的Fc片段突变，直到它能结合血脑屏障上的“运铁蛋白受体“。通常情况下，这种受体负责运输含有铁的“运铁蛋白”，当突变的Fc片段与运铁蛋白受体结合后，也就如同”特洛伊木马“一般，被后者运输进大脑。

图：特殊的Fc片段，能让生物大分子搭上“顺风车“，进入大脑

科学家们利用这一技术，将β-淀粉样蛋白形成酶BACE1的Fab片段与突变的Fc片段靶向结合，形成新的融合蛋白。在动物实验中，融合蛋白突破血脑屏障阻碍及减少大脑内β-淀粉样蛋白水平的功能得到了验证。另一项关于IDS酶的实验也得到了类似的结果。

部分肿瘤靶向药物为了治疗脑转移，也是希望药物能通过FC片段，突破血脑屏障，进入大脑。这些说明在大分子融合蛋白打破血-脑屏障过程中，Fc片段起着关键作用。

然而，Fc片段就像一把双刃剑，从另一角度来讲，大分子蛋白中Fc片段的通透性可能导致它出现在不该出现的地方，从而成为用药安全性问题的根源。

大分子融合蛋白应用于眼科，安全吗？

在眼科领域，抗VEGF治疗已成为眼底新生血管治疗的一线治疗方案。目前常用的抗VEGF药物分为单克隆抗体类药物以及融合蛋白类药物。

融合蛋白类药物含有抗体Fc片段，可与Fc受体相互作用，从而能够保持较长血浆半衰期，同时分子稳定性也会有所改善，从而提高它们在临床治疗中的应用潜力。不过，伴随而来的是融合蛋白中的Fc片段与血-视网膜屏障的Fc受体结合，通过新生Fc受体主动转运，更易于进入体循环，增加了Fc片段引起的全身性不良事件的风险。

图：Fc片段与血-视网膜屏障的Fc受体结合，通过主动转运，更易于进入体循环，增加了Fc片段引起的全身性不良事件的风险

一项Meta分析显示3，大分子抗新生血管类药进入体循环后，可能存在高血压、心脏功能障碍、心力衰竭、动脉栓塞等系统心脑血管疾病风险。此外，Fc片段的存在可能降低系统清除率，从而延长药物暴露时间，进一步增加全身不良事件的可能性。

欧盟公众评估报告（EPAR）表明4，第1年治疗期间，融合蛋白组的脑血管事件数较雷珠单抗更高，尤其是在年龄≥85岁的亚组人群中(7.07%vs1.15%)；第2年融合蛋白组脑血管事件增加53例，远多于雷珠单抗组的12例(≥85岁亚组人群中：9.54%vs3.45%)。

因此，理想的抗VEGF药物不仅要更多地在眼部发挥作用，还应该更少地暴露到体循环中，在不增加心脑血管事件风险的基础上，快速强效提高视力。抗VEGF药物这一对抗新生血管性眼底病的神器不应成为诱发心脑血管风险的洪水猛兽。

抗VEGF药物大比拼，小分子更安全！

一项试验表明5，小分子抗VEGF药物雷珠单抗在不同适应症中体循环暴露量均远低于大分子。不同于大分子融合蛋白，小分子雷珠单抗不影响体循环VEGF水平。

图：注射第1针和第3针后，融合蛋白组血浆游离VEGF水平下降幅度最大，注射3小时后血浆VEGF水平即低于检测下限并在第1天、3天和7天维持；雷珠单抗组未观察到明显的血浆VEGF水平变化5

不含Fc片段，是小分子抗VEGF药物心脑血管事件风险更低的结构基础。欧洲药品管理局评估报告显示6，小分子雷珠单抗第1年脑血管事件发生率显著低于大分子融合蛋白。

也许有人会问，小分子有没有缺点呢？虽然不含Fc片段的小分子显示了更好的安全性，不过没有全长抗体的分子支持结构，小分子抗体片段可能会具有聚集趋势，稳定性较低，同时带来产量低等局限性。

诺华公司通过艰辛的研发历程，攻克了稳定性、自身凝聚、产能局限等一道道技术难关，形成了复杂而高效的生物制剂流程。小分子雷珠单抗不但能够维持稳定，而且亲和力更高，快速渗透，极速起效，显示出良好的疗效和安全性。诺适得严格把关每一道工序，从而铸就了小分子抗VEGF药物的一代传奇！

小结

诺适得?分子量小，穿透力强，24小时直击病灶，快速起效且不累及正常组织，最为重要的是不含Fc段，进入体循环更少，清除更快，脑血管事件发生率更低，使用更安全。随着分子生物学、细胞生物学和药物设计水平的不断提高，希望推出更多、更好的小分子药物，造福广大眼底病患者。

参考文献：

[1]JulieC.Ullmanetal.,(),Braindeliveryandactivityofalysosomalenzymeusingablood-brainbarriertransportvehicleinmice,ScienceTranslationalMedicine

[2]MihalisS.Kariolisetal.,(),BraindeliveryoftherapeuticproteinsusinganFcfragmentblood-brainbarriertransportvehicleinmiceandmonkeys,ScienceTranslationalMedicine

[3]Abdel-QadirH,etal.CancerTreatRev.Feb;53:-.

[4]AveryRL,etal.Retina.Oct;37(10):-.

[5]